buscar
Espanol flagIngles flag






Tiempo estimado de lectura 47:01 min. rellotge



Fisiopatología y terapéutica de la hipertensión arterial esencial

LOSARTÁN PREVIENE LOS EFECTOS PERNICIOSOS DEL STRESS Y EVITA LA ACTIVACIÓN DEL STRESS-OXIDATIVO

EFECTO SINÉRGICO ANTIATEROESCLEROSO DEL LOCTENK MÁS EL ATORVASTÁN

Para ver el artículo original completo, por favor, haga clic sobre el siguiente enlace: http://www.saim.org.ar/HIPERTENSION2.doc

INTRODUCCION

La hipertensión arterial, suele definirse como una elevación crónica de la presión arterial sistólica y diastólica, y constituye  una de las más frecuentes enfermedades crónicas que azotan a la humanidad. La presión arterial es un valor que adquiere relevancia cuando las cifras tensionales tanto diastólicas ( por encima de 80 mmHg) como sistólicas ( con elevaciones mayor a 120 mmHg) provocan una elevada morbi-mortalidad en la mayor parte de los individuos de todas las poblaciones estudiadas, a cualquier edad y en ambos sexos.

Si bien los valores absolutos de la presión arterial varían con la edad, aumenta con diversos factores como con el ejercicio físico, el frío, la digestión y la carga emocional. Además se debe tener en cuenta que no es cuantitativamente fija, sino que varía mucho durante el día

Para la clasificación clínica de la hipertensión arterial se recomienda determinar la presión arterial al menos tres veces separadas por una semana, con excepción en los casos de urgencia.

La  hipertensión puede ser, leve, moderada o severa ( grado 1, 2, 3) o hipertensión sistólica, de acuerdo a las cifras de presión arterial determinadas por un manómetro preferentemente de mercurio ( los manómetros anaeroides o los automáticos, deben ser controlados con un manómetro de mercurio cada seis meses. El ancho de los brazaletes debe ser de un tercio de la circunferencia del brazo, pues sino se subestima ( si es mucho más ancho) o sobrestima ( sí es más angosto) la medida de la presión arterial. En general las anchuras son las siguientes de acuerdo a la edad, menos de 1 año 2,5 cm; de 1 a 4 años 5,6 cm; de 4 a 8 años 8,9 cm; en adultos normales de 12 a 13 cm; en adultos obesos de 14 a 15 cm; y en muy obesos de 16 a 18 cm ( en ocasiones en sujetos obesos, cuando no se dispone de un brazalete adecuado, conviene determinar la presión arterial en el antebrazo. La medida de la bolsa neumática debe cubrir por lo menos las dos terceras partes de la circunferencia del brazo. La presión arterial se determina luego de cinco minutos de reposo en una habitación confortable, en que previamente el paciente debe evitar el ejercicio, comer, fumar durante al menos 30 minutos previos a la determinación.

CLASIFICACIÓN DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL:

De acuerdo a la OMS y la Sociedad Internacional de Hipertensión los niveles de presión arterial pueden resultar óptimos cuando la presión arterial sistólica ( PS) resulte <120 mmHg y la presión diastólica <80 mmHg ( Lineamientos para el Diagnostico y Tratamiento de la British Hipertensión Society, 2004). Estos valores están basados sobre la determinación de la presión arterial en Clínicas y no en condiciones ambulatorias. Para la condición ambulatoria, la presión controlada durante 24 horas tiene valores mayores a 125/80 mmHg.

La presión es normal cuando la  PS es < 130 y la PD < 85 mmHg. Los valores de PS entre 130 a 139 mmHg y los de la PD entre 85 a 89 mmHg se consideran como normal alto.

Hipertensión

Grado 1 o leve: Cuando los valores de presión diastólica están entre 90 a 99 mmHg  y los valores de la presión sistólica ente 140 a 159 mmHg

Grado 2 o moderada: Cuando los valores de la presión diastólica están por encima de 100 a 109 mmHg y los sistólicos entre 160 a 169 mmHg.

Grado 3 o severa Cuando los valores de la presión diastólica se encuentran >/- 110  mmHg y la sistólica >/-180 mmHg

Hipertensión Sistólica Aislada

Grado 1, PS entre 140 a 159 mmHg  y Grado 2 > 160 mmHg la PD suele ser <  90 mmHg

EPIDEMIOLOGIA

Todas las estadísticas concuerdan que los valores de la presión arterial aumentan con la edad (por encima de los 50 años)  en ambos sexos, preferentemente la presión sistólica en parte por una falta de prevención,  cuando esto ocurre tempranamente por una dieta inadecuada  ( aumento de la ingesta de sodio) o por la ausencia de un tratamiento adecuado de los niveles del colesterol que conducen a un aumento de la rigidez del árbol arteriolar.

Considerando los valores actuales de presión arterial normal ( 120/80), la incidencia de hipertensión es mayor que hace una década ( 140/85). Este consenso se adoptó en Diciembre del 2003, por el Comité Nacional sobre la prevención, detección, evaluación y tratamiento de la hipertensión ( JNC7) cuando se observó retrospectivamente que los sujetos con presiones entre 120/80 mmHg tenian menos complicaciones cardiovasculares que los denominados normotensos con presiones de 140/ 85 mmHg, esto resultó mayor en sujetos diabéticos. ( Es decir los diabéticos, suelen tener mayor lesiones arteriolares con presiones de 140 que con 120 mmHg de sistólica) Además uno de los mensajes del JNC 7, es que el aumento de la presión sistólica por encima de 140 mmhg, tiene un riesgo mayor en pacientes de más de 50 años que el aumento de la presión diastólica. En la población general la prevalencia de hipertensión arterial varia entre un 15 a un 25%, pero la incidencia es mucho mayor en la población de mayor edad, siendo esta entre un 20 a un 40 %

ANTECEDENTES HISTORICOS

Desde que Richard Bright a principios del siglo XIX describiera un síndrome de anasarca, anemia, insuficiencia renal e hipertensión y el descubrimiento en 1898 de Tiegersted y Bergman que encontraron que los extractos salinos crudos de riñón contenían un principio presor que denominaron renina, todas las investigaciones se focalizaron en este órgano como factor etiológico de la hipertensión arterial. Pero, el mayor respaldo recién se adquirió en 1934 cuando Goldblatt y sus colegas demostraron en forma convincente que era posible provocar hipertensión arterial persistente en perros cuando se extirpaba un riñón y se efectuaba una constricción de la arteria renal del riñón contralateral. En 1940 en Argentina, Braun-Menéndez y colaboradores descubre por primera vez que la renina era una enzima que al actuar sobre un sustrato constituido por una proteína plasmática se formaba un péptido presor que fue denominado hipertensina. En la misma época y con meses de diferencia un grupo de investigadores encabezados por Page y Helmer de la Cleveland Clinic obtenian resultados similares a los de Braun y la denominaron angiotonina. Estos dos términos persistieron durante casi 20 años hasta que se convino por ambos grupos de investigación denominarla angiotensina al péptido resultante de la cascada enzimática. En 1952,  Skeggs reconoce dos formas de angiotensinas, la primera un decapéptido denominada angiotensina I y por degradación por una enzima de conversión ( kininasa II) se formaba un octapéptido denominado angiotensina II. En 1957, en los Laboratorios de Ciba, Schwyzer efectuó la síntesis del polipéptido y Gross sugirió que el sistema renina-angiotensina intervenía en la regulación de la aldosterona y observó que muy pequeñas cantidades del polipéptido sintético o la hiponatremia que aumenta la renina circulante estimulaba en humanos la secreción de aldosterona. Sin embargo, nunca pudo demostrarse que los niveles de renina plasmática se correlacionaban con los niveles de la presión arterial en la hipertensión arterial esencial. Recién a fines de 1960 con el descubrimiento por un grupo de investigadores de la Universidad de Buenos Aires, Nahmod y col. Describen que el polipéptido angiotensina I y II se produce a nivel glomerular sin requerimiento plasmático y que este se sintetiza a nivel tisular ( Nature, 1969,FEBS 1970) encontrando luego  dicha síntesis en numerosos tejidos tales como: El cerebro, glándulas endocrinas, vasos arteriales, sistema inmune y fundamentalmente en el tejido cardíaco, el cual además de sintetizarlo en forma continua in-Vitro era el órgano que contenía la mayor concentración del polipéptido. Nahmod y col., 1975 demuestra por primera vez por inmunofluorescencia que el péptido se distribuye en áreas discretas del Sistema Nervioso Central, localizándolo en núcleos de la región hipotalámica y áreas circumventriculares que están involucradas en la regulación de la presión arterial, la ingesta de agua y sodio, en la liberación de factores hipotalámicos que controlan la liberación de hormonas neuro-hipofisarias, concentrándose además en la zona límbica, en la amígdala y el tronco cerebral ( núcleos estos que están relacionados con el comportamiento y la regulación de la presión arterial). En la misma época lo encuentran en los cilindroejes del nervio esplénico bovino y sugieren que el péptido además de cumplir funciones de autacoide podría considerarse como un neurotransmisor peptídico. Un prerrequisito  para que cumpliera con esta condición, además de que produjera la biosíntesis del polipéptido angiotensina II en el Sistema Nervioso Central, se requería de un mecanismo de rápida destrucción, hecho este que fue descubierto en 1972 por el mismo Grupo, una peptidasa, la angiotensinasa C remueve el último aminoácido de la angiotensina II,  la fenilananina. La remoción del último aminoácido de la cadena C terminal del polipéptido, genera la angiotensina 1-7.   Finalmente en un artículo publicado en el PNAS en 1972 ( presentado por Federico Leloir) encuentran por primera vez al péptido, angiotensina Ii aumentado en el líquido cefalorraquídeo de pacientes portadores de hipertensión arterial esencial el cual se correlacionaba con la hipertensión arterial sistémica. Los autores concluyen además, que dentro de los factores de regulación de síntesis del polipéptido, ambos sistemas el tisular y el hormonal se comportan en ciertas condiciones en forma antagónica, tales como: con una sobrecarga salina, el sodio inhibe la secreción de renina renal y estimula la síntesis del sistema renina-angiotensina tisular. Todos estos hallazgos rompieron el mito en el cual el riñón era el órgano causal de la hipertensión arterial esencial, y se centralizó la mayor parte de la investigación básica a nivel tisular, tanto en el aparato cardiovascular ( corazón, vasos, arteriolas) y en el Sistema Nervioso Central como órganos que gatillaban el aumento del tono simpático y la resistencia vascular periférica. Por otra parte la angiotensina II introducida en el tercer ventrículo en dosis de 10-9 M provocaba  además de una elevación de la presión arterial, la liberación de otros neurotransmisores que controlan la presión arterial ( acetilcolina, norepinefrina, serotonina y otros péptidos vasoactivos) y factores de liberación de hormonas hipotalámicas. En el Sistema Inmune, Nahmod y col. ( 1972) demostraron primero que la angiotensina degranulaba los mast-cell liberando al medio serotonina, amina ésta que además de tener efectos presores aumentaba su síntesis y era liberada por la angiotensina II en el Sistema Nervioso Central, y segundo que la AII provocaba un aumento de la migración leucocitaria e inhibía el MIF ( factor de inhibición de la migración) siendo este fenómeno Ca+ dependiente.Sin embargo, esto no era suficiente para comprender la enfermedad denominada hipertensión arterial, pues los mayores logros se produjeron en los últimos 25 años al sintetizarse primero los inhibidores de la enzima de conversión y después los bloqueantes del receptor de angiotensina AT-1 y AT-2. Si bien Inagami en 1981 describe por primera vez la localización de angiotensina II en las células mesangiales del riñón, no es hasta 1992 cuando Nahmod y col. descubren que la angiotensina I y II se produce a nivel de las células circulantes, el sistema mononuclear fagocítico, preferentemente cuando se activa por diferentes estímulos ( LPS,colesterol, complejos inmunes, etc.) y que la angiotensina de las células mononucleares ya sea en forma intracrina o actuando en su autoreceptor de angiotensina regula la producción de TNF-alfa y otras citoquinas que poseen una actividad pro-inflamatoria.. El linfocito T es directamente activado por la angiotensina II provocando un aumento de la síntesis y liberación de interferón gamma (IF-gamma) Por otra parte estos mismos activadores (LPS o procesos infecciosos) aumentan la expresión del receptor de angiotensina II a nivel de la membrana celular amplificando la respuesta deletérea del polipéptido. Unos años antes ( 1986) el mismo Grupo descubrió por primera vez que tanto la angiotensina II como la  expansión salina aumentaba la liberación y producción de un inhibidor de la enzima de membrana la ATPasa activada por sodio y potasio ( Na-K-ATPase) es decir una sustancia semejante a la ouabaina ( se demostró, que era una ouabaina endógena) y que dicho efecto era bloqueado por el análogo de la angiotensina II aplicado por vía intra-cerebro-ventricular, la saralasina. Esto sugirió que en el Sistema Nervioso Central la angiotensina  no solo controla  la descarga adrenérgica, sino que también la liberación y síntesis de numerosas sustancias a nivel tisular periférico y de las células circulantes( monocitos y linfocitos) cuando hacen una estación a nivel de los órganos linfáticos.

FISIOPATOLOGIA

La angiotensina II aumenta la resistencia vascular periférica pues gatilla en el Sistema Nervioso Central, áreas ( órganos circumventriculares, órgano vasculoso de la lamina terminalis, núcleo supraóptico, hipotálamo, núcleo del tracto solitario, núcleo ambiguo, amígdala) que regulan la presión arterial, la frecuencia cardiaca, la volemia y el sodio extracelular.

La angiotensina II actuando a nivel del receptor AT-1 provoca la mayor parte de las alteraciones fisiopatológicas a nivel del aparato cardiovascular descriptas en la hipertensión arterial, estos son: 1.- aumento de la resistencia periférica ( vasoconstricción). 2.-. -agrandamiento cardíaco con hipertrofia miocito  e  hiperplasia fibrosa intersticial. 3.- exceso en la reabsorción del sodio a nivel tubular renal. 4.- aumento de la nefrina, una proteína  pro inflamatoria que se expresa en los podocitos glomerulares. 5.-aumento del reclutamiento de los leucocitos( activación en la migración leucocitaria) 6.- liberación de serotonina con la consecuente formación de edemas. 7.-liberación de interferón gamma. 8.-activación del sistema mononuclear fagocítico con la liberación de TNF-alfa y citoquinas pro inflamatorias como la IL-6 e IL-1, a través de la traslocación de NFk-B al núcleo.-9 activación de las ciclooxigenasas. 10.- activación del estrés oxidativo con aumento de radicales libres mediado por citoquinas, aminas, endotelinas y prostaglandinas. 11.-media la producción de PDGF ( factor derivado de plaquetas) acelerando los procesos de fibroesclerosis. 12.- aumento de la matriz extracelular( fibrosis intersticial con proliferación fibroblástica)  y apoptosis celular. 13.- Aumenta la secreción de aldosterona 14.- interactúa con el sustrato del receptor de insulina ( IRS-1)

15.- inhibición de PPAR gamma ( son una subfamilia de receptores intracelulares) que regulan la homeostasis de la glucosa y lípidos estrechamente ligados al receptor  AT-1 de angiotensina II

Sin embargo, en el organismo existe un sistema regulatorio que se opone a estos efectos  tales como: el receptor de angiotensina II subtipo AT-2 y el sistema peptídico natriurético auricular.

Cuando el receptor AT-1 se encuentra bloqueado,  las angiotensinas II y el metabolito 1-7 aumentan y activa al receptor AT-2 que juega un rol muy importante en la remodelación y en el efecto antiproliferativo sobre el músculo cardíaco y vascular. Estos efectos antiproliferativos son únicos en el sentido que dicho receptor activa a numerosas fosfatasas interactuando con mecanismos de señalización de otros receptores acoplados a la proteína G, así como también a otra clase de receptores de factores de crecimiento a nivel mitocondrial. Todo esto adquiere relevancia, pues la enfermedad hipertensiva se caracteriza por hipertrofia ventricular izquierda con un desproporcionado aumento de la fibrosis intersticial y proliferación e hipertrofia del músculo liso vascular, disfunción endotelial con activación macrofágica ( activación MPC-1) y activación del PDGF que inducen a fibrosis y una ateroesclerosis generalizada.

Una pregunta que surge de todo lo publicado es si ¿la hipertensión no es más,  que un epifenómeno de una enfermedad inflamatoria crónica,  a nivel cardiovascular?  Si esto fuese así, la angiotensina II jugaría un rol central, donde se produce en exceso la formación del péptido o se encuentra aumentada  la expresión de la síntesis del receptor AT-1 con una disminución critica del receptor AT-2 los cuales serian  responsables de la enfermedad.  Ambos fenómenos podrían subsistir.

IMPACTO DEL SISTEMA ANGIOTENSINERGICO SOBRE LA FISIOLOGIA CELULAR

Se estableció hace más de 30 años que el angiotensinógeno celular constituye la molécula limitante en la síntesis de angiotensina II tisular. Distintas proteasas, además de la renina producen Angiotensina II (chimasas, toninas etc.) y  por otra parte los receptores de dicho polipéptido tienen una amplia distribución encontrándose externamente en la membrana plasmática, como a nivel intracelular, en el retículo endoplasmático (RE) y la membrana nuclear. Los receptores de angiotensina AT1 y AT2 han sido caracterizados y clonados. Ambos son miembros de una súper familia de un receptor en serpentina acoplado a la proteína G, con una homología entre ambos de un 32%. La característica farmacológica del receptor AT1 es su afinidad selectiva por los bifenilimidazoles (tipificado por el losartan) y su insensibilidad a los tetrahidromidazopiridina (PD 123319). En contraste, el receptor AT2 tiene una sensibilidad opuesta a esos dos ligandos. Los genes que codifican el receptor AT1 y AT2 se encuentran localizados en el cromosoma 3 y X. Las vías y señales intracelulares entre ambos receptores son totalmente diferentes y opuestas  Además de los clásicos mecanismos de transducción (fosfolipasa C; D; A, los canales de calcio voltaje dependientes y la adenilato ciclasa) el receptor AT1 estimula la fosforilación de varias tirosinas que poseen numerosas proteínas intracelulares como JAK2, STAT 1 y proteína-kinasas activadas por mitógeno (MAPK). Activa además el fosfato de nicotinamida adenina dinucleótico oxidasa. El receptor AT1 es responsable de la mayoría de los efectos de la Angiotensina II, tales como: vasoconstricción, reabsorción de sodio, proliferación celular, formación de la matriz extracelular, respuesta inflamatoria y stress oxidativo. El receptor AT2 se expresa abundantemente en el tejido fetal, pero tiene una densidad disminuida en el tejido adulto. Sin embargo, se encuentra up-regulado en condiciones patológicas tales como en la insuficiencia cardiaca. En contraste al receptor AT1, la vía de señales del receptor AT2 no activan al inositol trifosfato (PI-3) y la formación de diacilglicerol con la movilización de calcio. La estimulación del receptor AT2 estimula mecanismos que involucran diversas tirosinas, serinas y treoninas fosfatasas, el óxido nítrico/ guanosina monofosfato ciclasa (cGMP) y la fosfolipasa A2. El efecto de la activación del receptor AT2 contrabalancea a los del receptor AT1: inactiva las MAPK, tiene un efecto antiproliferativo, promueve la apoptosis, cierra canales T de calcio (Ca2+), estimula la regeneración nerviosa y abre y rectifica los canales de potasio (K+). Se sugiere que la estimulación del receptor AT2 es parte de un mecanismo autorregulatorio del receptor AT1, mediado por el catión Ca2+.  El rol del Ca2+ está en consonancia con  la principal corriente de la apoptosis, la activación de caspasas, y recientes hallazgos indican que interferir con la recaptación del catión Ca2+ por el retículo endoplasmático resulta suficiente para iniciar la apoptosis como respuesta al stress. La sobrecarga iónica intracelular a nivel citosólico, resulta en una desregulación de canales y bombas de intercambio que pueden ocasionar una serie de eventos catastróficos culminando con la muerte celular. Asimismo, el aumento en los niveles de Ca2+ mitocondrial resulta en la disociación de citocromo C de la cardiolipina y la liberación del citocromo C al citoplasma para la formación del apoptosoma. Sin embargo la progresión hacia la muerte celular, no siempre conduce a un colapso del sistema de control homeostático, pues diversos estímulos disparan simultáneamente en la célula señales pro- y antiapoptóticas, tal es el caso de la citoquina inflamatoria TNF-alfa que activa Caspasa-8 y NF-kB. Una señalización dual, similar puede ser disparada por Angiotensina II. Notablemente, el tejido muscular del aparato cardiovascular produce bajo ciertas condiciones  Angiotensina II, que podría actuar a través de receptores intracelulares en el control de numerosos procesos biológicos incluyendo fenómenos apoptóticos y antiapoptóticos. El predominio de una u otra cascada de señalización, dependería del entorno fisiológico y el cross-talk con otras señales provenientes de otras hormonas y neuropéptidos (oxido-nítrico, aldosterona, factor natriurético atrial, endotelinas, sistema simpático). En ciertas condiciones se puede producir una cascada proapoptótica que lleva a la disminución en el número y funcionalidad de las mitocondrias y un fenómeno de compensación a nivel del tejido fibroblástico, responsables ambos de una disfunción ventricular, que puede conducir a la insuficiencia cardiaca. El miocito adulto una vez diferenciado se comporta como una célula que no se divide. Distintas señales disparadas por Angiotensina II están involucradas en el control de apoptosis, tal es el caso de las pro-apoptóticas disparadas por ciertas MAPK y las anti-apoptóticas, vía activación de NF-kB. Dentro de los factores que inducen apoptosis y que son inducidos por Angiotensina II figuran los radicales libres del oxígeno (ON, peroxinitritos), citoquinas  (TNF-alfa, FAS) factores neurohumorales y drogas citotóxicas. La remodelación cardiaca a través del receptor AT-1 tiene dos efectos, a) uno pro-apoptótico, que conduce a la insuficiencia cardiaca y arritmias por disfunción del miocito y otro anti-apoptótico a nivel del fibroblasto intersticial (con proliferación intersticial y fibrosis). Ambos mecanismos son los responsables de la hipertrofia miocárdica

La interacción regulatoria entre ambas cascadas conlleva a un desbalance entre el sistema fibrilar celular (miocito) y el tejido intersticial con una deficiencia a nivel del sistema respiratorio celular (mitocondrias). En estudios previos habíamos observado en macrófagos humanos, que la activación por LPS conducía a un aumento de la síntesis de Angiotensina II concomitantemente con la producción de TNF-alfa y de un aumento de la expresión del RNA mensajero del receptor de angiotensina AT1, y que dicho aumento era bloqueado por un análogo de la angiotensina, Sar1-ileu 8. Por otra parte, habíamos  demostrado que la sobrecarga salina o stress por Na+ provoca un rápido y significativo aumento de los niveles del RNA mensajero del angiotensinógeno en el aparato cardiovascular (corazón y aorta). Con estos  dos modelos, el del stress osmótico y el de LPS, dos insultos diferentes sobre el normal funcionamiento del aparato cardiovascular, se estudió  la  regulación de la expresión de un regulador de la biogénesis mitocondrial como lo es el coactivador PGC-1 alfa y los mediadores involucrados en las cascadas pro-apoptóticas por vía mitocondrial como la Caspasa-9, activada por la salida de citocromo c luego de la disociación de la cardiolipina. Se observó que de acuerdo a la intensidad del insulto, se produce una cascada de señales pro-apoptóticas y modificaciones en los niveles de expresión de PGC-1alfa, un regulador de la biogénesis mitocondrial.

La superproducción de angiotensina II a nivel tisular provoca a través de su receptor AT-1 alteraciones sistémicas que suelen ser independientes de la hipertensión arterial. Todos estos efectos sistémicos provocan una alteración fisiopatológica preferentemente en el corazón, riñón, y la mayor parte de las arterias y arteriolas del organismo incluyendo las arterias coronarias y las arterias cerebrales. Recientemente se ha observado que la angiotensina II tiene un rol central en la fisiología cardiovascular, neuroendocrina así como también en la regulación y control del ciclo celular. Por el hecho que la angiotensina II utiliza el sustrato del receptor de insulina (IRS-1) para retransmitir señales a distintos sitios a nivel intracelular, permite una explicación bioquímica por la cual estos dos sistemas interactúan tanto en la enfermedad como en los pacientes sanos. Desde que la sobre actividad del sistema angiotensinérgico provoca un alteración en los mecanismos de señalización intracelular de la insulina, particularmente de los factores nucleares implicados en la trascripción génica, se ha demostrado en estudios experimentales tanto in-Vitro como in-vivo que las thiazolidinediones (glitazonas= ligando selectivo del PPAR-gamma, una subfamilia de receptores intracelulares que regulan la homeostasis de la presión arterial, y el metabolismo de la glucosa y lípidos) con actividad de incrementar la sensibilidad a la insulina, tienen una vía común con el sistema angiotensinergico y poseen también un efecto anti-hipertensivo y antiateroesclerótico .

DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO

La base del tratamiento de la hipertensión arterial consiste en impedir la rigidez vascular, así como también los fenómenos trombóticos vasculares que dicha enfermedad acarrea. Además de la hipertrofia del miocardio a predominio de la fibrosis intersticial, ocasiona lesiones inflamatorias a nivel glomerular renal y pequeños vasos, particularmente en el encéfalo y a nivel retiniano. Cuando la hipertensión es rápidamente evolutiva ( maligna), la asociación con severas lesiones cardiovasculares, renales y encefálicas conduce a la muerte. Se debe recordar que en la población en general la hipertensión es el precursor más común de la insuficiencia cardiaca congestiva. El tratamiento de la hipertensión solamente sin considerar otros factores de riesgo resulta inaceptable, y la determinación en pacientes con presión arterial normal alta (130-139/85-89) debe ser controlada más frecuentemente. Mantener un sistema vascular elástico, es la primera obligación medica, reforzando la idea de no focalizar el problema solamente en la presión arterial y tener en mente que una intervención múltiple sobre otros factores riesgo que requieran por ejemplo inhibidores de la agregación plaquetaria o el uso de estatinas debe ser considerado con la finalidad de evitar las enfermedades cardiovasculares.  Las estatinas deben recomendarse para la prevención primaria de todo paciente con presión arterial elevada complicada con enfermedad cardiovascular, independientemente de la concentración del colesterol o de los niveles del colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad ( LDL-colesterol). En pacientes con diabetes mellitus se aconseja iniciar el tratamiento de la presión arterial sistólica de >/- 140 mmHg o una presión diastólica de >/- 90 mmHg. Siempre se debe recordar que un tratamiento adecuado y permanente provoca una regresión de las lesiones vasculares en curso, mejorando la calidad de vida del paciente.

Medidas Generales: Siguiendo el lineamiento de 1999 de la OMS/ Sociedad Internacional de Hipertensión se deben poner en practica los siguientes criterios: 1) Restricción de sodio, pues éste aumenta la expresión del RNA mensajero del angiotensinógeno  tisular, precursor de la angiotensina II y disminuye la expresión del RNA mensajero del receptor AT-2, subtipo del receptor de angiotensinaII, que resulta un antagonista de todos los efectos nocivos de la activación del receptor AT-1; 2) Se debe informar al paciente que evite el consumo de alimentos conservados con Nitritos de Sodio y aumentar el consumo de sales de Potasio ( sal sin sodio); 3) Determinar factores de riesgo asociados a la hipertensión arterial, gota ( hiperuricemia), hipercolesterolemia, diabetes y obesidad. Es importante que el hipertenso se abstenga de fumar, pues es este otro factor de riesgo que suma a los otros conocidos; 4) Inicialmente se debe efectuar una evaluación clínica ( antecedentes familiares)  y tener en mente los diagnósticos diferenciales tales como fármacos ( anti-inflamatorios esteroides y no esteroides (AINES, salvo el LOXITENK que carece de efectos renales sobre la retención de sodio) anticonceptivos, esteroides y simpático miméticos como la fenilefrina o pseudo efedrina, las afecciones renales( poliquistosis renal, glomérulo nefritis o hidronefrosis o enfermedad reno-vascular) coartación de aorta, feocromocitoma, enfermedad de Cushing y síndrome de Conn´s ( hipokalemia, poliuria, debilidad muscular). Otros factores que contribuyen son: el sobrepeso y el estrés medio-ambiental;  5) La utilización de métodos para determinar los órganos blanco que podrian afectarse durante la evolución de la hipertensión arterial a) la hipertrofia cardiovascular ( concéntrica o excéntrica) y del tabique por un método ultrasonográfico de muy buena calidad a nivel del corazón y las arterias carótidas, evaluando la masa del ventrículo izquierdo( VI no debe exceder los 125 g/ m en el hombre y 110 g/ m en la mujer ) y b) determinar el indice del grosor de la íntima a nivel de las carótidas ( IMT). A nivel renal,  un índice de inflamación glomerular lo constituye el aumento de la microalbuminuria de 24 horas, y observar las variaciones de la creatininemia. Las complicaciones que la hipertensión acarrea en los órganos blancos, se resumen: ACV-transitorio, ACV, demencia, soplos carotideos, angor, Infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, lesiones en retina y edema de papila. Si el diagnóstico no se puede establecer o para evaluar el tratamiento,  es necesario efectuar una presurometria de 24 horas, para determinar las variaciones diurnas y nocturnas. Las variaciones de la presión media nocturna resultan un buen índice en determinar la eficacia del tratamiento. La presurometria tiene utilidad para evaluar la hipertensión transitoria, en el diagnóstico de la hipertensión durante el embarazo y la evaluación de la hipotensión sintomática. Se debe determinar los factores concomitantes de riesgo cardiovascular, el fumar tabaco, la diabetes, el LDL colesterol, sexo ( femenino o masculino), la edad y la historia familiar.

La hipertensión arterial constituye una de las afecciones pobremente tratadas, aun en países desarrollados como Inglaterra sólo un 14% de la población de hipertensos logra al año de tratamiento  un control   adecuado de su presión arterial. Esto se basa en un estudio realizado por el Profesor Tom Walley y colaboradores de la Universidad de Liverpool utilizando el registro sobre 21.000 pacientes diagnosticados como hipertensos, entre 1993 y 1997 y con un seguimiento posterior de cuatro años. El defecto mayor consistió que el 55% de los pacientes son solo tratados con un diurético o un betabloqueante, sin lograr alcanzar la normalidad y un  65% de los pacientes con hipertensión arterial moderada a severa solo recibieron un solo agente terapéutico.

Fármacos normotensores: Se debe advertir al paciente que inicia un tratamiento farmacológico que dicho tratamiento no se debe abandonar y si tiene reacciones adversas debe efectuar la consulta  Se debe recordar que los tratamientos son de por vida y buscar aquellos que resulten más cómodos al paciente. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (enalapril, pirindopril, captopril)  y los antagonistas del receptor AT1 (losartán, candesartán, irbesartán, valsartán, telmisartán, olmesartán) representan una herramienta efectiva en el tratamiento de la hipertensión arterial. Durante los últimos años, la indicación de los fármacos antagonistas del RAS se amplió de manera importante, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad isquémica del miocardio, prevención de las complicaciones diabéticas, enfermedad renal crónica progresiva y accidente cerebro vascular isquémico. Clínicamente los antagonistas del receptor AT1 de angiotensina II, han demostrado tener efectos beneficiosos al retardar o inclusive revertir las secuelas de la hipertensión arterial sobre el sistema cardiovascular. Por otro lado han demostrado eficacia al interferir con los mecanismos de desarrollo y progresión de la aterosclerosis. Las concentraciones de angiotensina II, angiotensina 1-7,angiotensina III y IV se incrementan notablemente durante el tratamiento crónico con éstos fármacos, por lo que se plantea el interrogante de sí la angiotensina y sus metabolitos, al estar bloqueado el receptor AT1 contribuyen en forma significativa a los mecanismos de acción de estas drogas.

Hay evidencias que sugieren que los antagonistas del R-AT1 podrían estar ejerciendo acciones antiinflamatorias a través de una acción directa sobre el sistema inmune. A través de modelos moleculares computarizados se evaluaron potenciales e hipotéticos blancos de dichos fármacos, distintos del R-AT1, concluyéndose que los antagonistas del receptor de angiotensina AT1 (ARBs) podrían interactuar con el VDR (Vitamina D receptor), PPARgamma (Peroxisome Proliferator activator receptor gamma) y el receptor de quimioquinas CCR2b. La interacción de MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1) con su receptor CCR2b, juega un papel importante en la respuesta inflamatoria: la activación del CCR2b induce el reclutamiento de monocitos al sitio de injuria. El CCR2b es un receptor tipo 7TMS que presenta una alta homología estructural con el R-AT1, razón por la cual fue incluído en el mencionado estudio. Los PPAR, son factores de transcripción activados por ligando que pertenecen a la súper familia de receptores nucleares hormonales al igual que el VDR. Hay evidencias en que se adjudica un rol importante a los PPAR en el control de la respuesta inflamatoria. Estas funciones serían mediadas por dos de sus isoformas, el PPARalfa y el PPARgamma, a través de la transrepresión de factores de transcripción activados como NF-kB, STAT5, AP-1 y NF-AT. Tanto el PPARgamma como el PPARalfa se expresan en macrófagos, células dendríticas, LB, LT y células endoteliales. Numerosos estudios indican que el telmisartán, el antagonista del R-AT1, caracterizado por su alta liposolubilidad, estaría interactuando con el PPARgamma en ensayos in Vitro e in vivo, lo cual podría explicar, en gran parte, los efectos antiinflamatorios observados con estas drogas. Los ARBs podrían ser útiles como potentes agentes inmunomodulatorios, independientemente de sus actuales indicaciones como drogas que actúan sobre el sistema cardiovascular.

El de primera elección en la hipertensión arterial esencial son los bloqueantes del receptor AT-1, cuyo estándar de referencia lo constituye el losartán resultando  fisiopatologicamente normotensores 1) Normaliza la presión arterial, no provoca hipotensión, ni tos, y se debe titular la dosis, de acuerdo al paciente, es decir 50 mg bloquean un 40% de los receptores AT-1 y si no se controla la presión arterial de acuerdo al grado de hipertensión con una dosis de 50mg cada 12 horas se obtienen concentraciones más estables del antagonista y un bloqueo aproximado al 80% del receptor AT-1 y un mayor control de la presión arterial, de la hipertrofia cardiovascular, la ateroesclerosis y arterioloesclerosis coronaria y cerebral.

La titulación debe ser progresiva, es decir además del comprimido de la mañana de 50 mg, agregar un comprimido dos o tres veces por semana a la noche y luego de 15 días si es necesario y no se logró la presión ideal, aumentar la dosis a 4 veces por semana, o uno cada 12 horas. En general no resulta conveniente bloquear  la síntesis de angiotensina II ( inhibidores de proteasas IECAS y otros), pues al estar bloqueado en forma irreversible al receptor AT-1 por el metabolito del losartán, la angiotensina activaría al receptor AT-2 que posee efectos reversibles y antagónicos sobre las alteraciones fisiopatológicas de la enfermedad hipertensiva, particularmente a nivel  del músculo cardiaco disminuyendo el contenido de colágeno intersticial. Al iniciar el tratamiento con los bloqueantes del sistema angiotensinérgico, se debe monitorear la concentración del potasio plasmático. En pacientes que tienen un clearance de creatinina disminuido ( <30 ml) el control del mismo debe hacerse entre una a dos semanas, si este permanece estable continuar con la misma dosis. En diabetes con hipertensión arterial conviene utilizar el tratamiento combinado, pues  los IECA al inhibir la kininasa II, aumentan la bradicinina que tiene un efecto de facilitar la incorporación de glucosa al músculo y obtener un efecto beneficioso sobre la diabetes. En diabéticos, además de utilizar los IECA es importante bloquear al receptor AT-1, porque la hiperglucemia aumenta la síntesis de angiotensina y del receptor AT-1 que participa activamente en la glomerulopatía, miocardiopatía y arteriopatia diabética. La combinación con betabloqueantes  específicos del receptor beta 1, como el atenolol suelen ser necesarios cuando la hipertensión es lábil acompañada de un aumento de la frecuencia cardiaca con hipertensión sistólica o cuando los pacientes tienen angor. Además porque disminuyen la frecuencia cardíaca y la descarga adrenérgica del Sistema Nervioso Central. Cuando se acompaña de angor  o insuficiencia coronaria se puede administrar un bloqueante cálcico (amlodipina) o diltiazem ( diltiazem de acción prolongada). Ambos son vasodilatadores bloqueantes de los canales lentos de calcio ( L-Ca++), siendo el diltiazem un derivado benzotiazepínico que posee un mayor efecto antiarrítmico cardíaco. Sin embargo la amlodipina un derivado de las dihidropteridinas de tercera generación  posee una actividad protectora sobre la función endotelial con una vida media prolongada ( 16 a 35 horas) Ambos bloqueantes cálcicos amplifican el efecto del bloqueo del receptor AT-1, pues dicho receptor esta ligado al canal lento de calcio, y su apertura aumenta los niveles intracelulares de dicho catión ( Ca++) provocando una activación de diversos sistemas enzimáticos intracelulares

En la hipertensión del embarazo se debe advertir en no utilizar inhibidores de la ECA ni bloqueantes del receptor AT1 pues están contraindicados. En estos pacientes se puede administrar un diurético tipo furosemida o alfametildopa y a partir del tercer trimestre un bloqueante de los canales lentos de calcio. (nifedipina retard o amlodipina). El tratamiento de la presión arterial grado II y III fracasa en un 65% cuando se utiliza un solo agente terapéutico, por tal razón la combinación de un bloqueante de los canales lentos de calcio ( canal L CA++) como la Amlodipina amplifica el efecto del Losartán y gracias a su vida media prolongada impide la activación patológica de sistemas enzimáticos calcio dependientes que agreden al lecho vascular, tales como la vasoconstricción arteriolar y la agregación plaquetaria.

La amlodipina y el losartán ejercen un efecto protector, evitando la disfunción endotelial y previniendo, la ateromatosis y trombosis vascular, finalmente es necesario remarcar que aquellos pacientes hipertensos con alto riesgo por su estado de estrés, con o sin dislipidemia, las estatinas, particularmente el atorvastatin conjuntamente con el losartán, la amlodipina revierten y previene los procesos inflamatorios vasculares que conducen a la ateroesclerosis. La recomendación es comenzar con losartán y asociarlo con atorvastatín y si no se controla la presión arterial luego de alcanzar la dosis máxima de losartán, agregar amlodipina

En hipertensos severos que no se pueden controlar con la medicación anterior, se debe adicionar un diurético a los bloqueantes del receptor AT-1, tipo hidroclorotiazida / amilorida o espironolactonas. Esta última es de primera elección pues al bloquear todo el sistema renina-angiotensina-aldosterona se observa en casos severos una regresión de las lesiones provocadas por la hipertensión arterial. En esta última indicación se recomienda monitorear los niveles de potasio plasmáticos.En cuanto a los diuréticos tiazídicos se debe tener en cuenta que podrían provocar gota o aumentar la resistencia a la insulina, provocando en pacientes diabéticos un descontrol de la glucemia. En pacientes con problemas prostáticos (HPB) se puede combinar los bloqueantes del receptor AT-1 con un bloqueante selectivo alfa-1, la doxazocina. Esta última , se debe administrar al comienzo en dosis bajas a la noche, pues puede provocar hipotensión ortostática. Los bloqueantes alfa-adrenérgicos han mostrado ser eficaces para reducir la presión arterial en pacientes hipertensos sin ocasionar efectos metabólicos negativos y ejercer un efecto beneficioso sobre los lípidos independientemente de su raza, sexo, edad.  En pacientes con complicaciones renales, conviene monitorear las primeras horas la dosis de los bloqueantes angiotensinérgicos ( IECA o antagonistas del receptor AT-I) debido a que la administración de bajas dosis de los IECAs son capaces de provocar hipotensiones severas. Este efecto es notable en pacientes portadores de hipertensión renovascular

Finalmente en la hipertensión maligna se debe tratar con combinaciones racionales bloqueantes del receptor AT-1+ IECA +espironolactona y en ocasiones bloqueantes cálcicos tipo amlodipina o diltiazem

Que hace el losatán? :

1) Normaliza la presión arterial, no provoca hipotensión, ni tos, y se debe titular la dosis, de acuerdo al paciente, es decir 50 mg bloquean un 40% de los receptores AT-1 y si no se controla la presión arterial de acuerdo al grado de hipertensión con una dosis de 50mg cada 12 horas se

Obtienen concentraciones más estables del antagonista y un bloqueo aproximado al 80% del receptor AT-1 y un mayor control de la presión arterial, de la hipertrofia cardiovascular, la ateroesclerosis y arterioloesclerosis coronaria y cerebral.

La titulación debe ser progresiva, es decir además del comprimido de la mañana de 50 mg, agregar un comprimido dos o tres veces por semana a la noche y luego de 15 días si es necesario y no se logró la presión ideal, aumentar la dosis a 4 veces por semana, o uno cada 12 horas.

2) El losartán no solo reduce la hipertensión arterial en forma gradual y sin presentar efectos secundarios sino que además mejora la calidad de vida al aumentar la función cognoscitiva, la función sexual comparada con otros hipotensores. El bloqueo del receptor AT-1 permite que la angiotensina II actúe en otros subtipos de receptores de angiotensina (AT-2 y IV) mejorando los procesos de adquisición y memoria. J.Hum.Hypertens.17:781-5,2003 Curr.Med.Res.Opin. 20:279-93,2004

3) El losartán activa el receptor hormonal nuclear (PPAR, peroxisome proliferator activated receptor), inhibiendo la activación génica de factores de trascripción pro-inflamatorios, atero   y arterioloescleróticos produciendo la reversión de la inducción hipertrófica del cardiomiocito                                                                                                                                                                                                                 y la proliferación intersticial del miocardio. Front.Biosci. 9:359-69,2004

El losartán es más que un normalizador de la presión arterial, es un antinflamatorio-antifibrótico vascular, ejerciendo un efecto preventivo sobre la hipertrofia cardiaca, las lesiones atero-arterioloescleróticas y fundamentalmente evitando la progresión de la enfermedad.

4) En pacientes con hiperuricemia losartán provoca una disminución significativa del ácido úrico previniendo la gota en hipertensos (J. Hyper.19:1855,2001)

5) Por su efecto en el globo ocular, losartán, rápidamente y por vía oral disminuye la presión ocular en sujetos con glaucoma agudo ( Exp.Eye Res.71:167-171,2000).

6) El losartán potencia el efecto anti-inflamatorio vascular de la atorvastatina, estatina que posee una acción anti-inflamatoria vascular independientemente de inhibir la síntesis del colesterol, que posee un efecto  protector de las células nerviosas resultando a su vez neurotrófico. Existe un efecto sinérgico (losartán+atorvastatina) en la protección vascular. Ann.Neurol.53:743-51,2003

7) El losartán disminuye el MPC-1 ( monocyte chemotactic protein-1) y la microalbuminuria indicadores de la actividad inflamatoria a nivel vascular

Renal, y en ensayos clínicos en nefrología ha sido posible demostrar que el tratamiento disminuye en un 28% la progresión a la etapa final de la insuficiencia renal resultando activo en diversas patologías que afectan al riñón como en hipertensión, diabetes, glomérulo esclerosis, glomerulonefritis, lupus, etc. J.Pharmacol.Exp.Ther.305:846-53,2003

8) En pacientes con insuficiencia cardiaca el losartán mejora ostensiblemente los parámetros fibrinolíticos Circulation 99:2983,1999 y la hipertrofia ventricular izquierda y probablemente la función mitocondrial. Doggell S.A., Exper.Opin.Pharmacother 4:115,2003

9) El losartán disminuye el riesgo de accidentes cerebrovasculares.Clin.Ther.26:631-48,Review. Prevention and treatment of stroke in patients with hypertension

10)El losartán disminuye la fibrosis hepática y por ende la hipertensión portal y la incidencia de hemorragias por varices esofágicas.

11) El losartán evita la fibrosis pulmonar por amiodarona, cuando se administran conjuntamente. Pharmacol.Toxicol.92:81-7,2003. Es interesante señalar que en una paciente con fibrosis pulmonar, secundaria a una sarcoidosis pulmonar, que recibía metilprednisona durante 4 años, con progresión de su fibrosis, la administración de 50 mg cada 12 horas de losartán provocó una remisión significativa de la fibrosis, con una notable mejoría de la función pulmonar.

12) El losartán reduce drásticamente a nivel intracelular  la generación de especies oxidativas, adyuvantes de la hipertrofia del cardiomiocito y tiene un efecto apoptótico sobre las células fibroblásticas del tejido intersticial miocárdico, mejorando la suficiencia del músculo cardiaco.Circulation 110:552-7,2004

13) El losartán previene la miocardiopatia diabética, pues la hiperglucemia activa al sistema angiotensinérgico del miocardio por un mecanismo osmótico y a través del receptor AT-1 promueve la activación de los fibroblastos del intersticio miocárdico. Am.J.Physiol Heart.Circ.Physiol, Sep 2004

En síntesis el bloqueo del receptor AT-1 revierte o previene la mayor parte de las complicaciones de la enfermedad denominada hipertensión esencial y procesos fibróticos inflamatorios de otras patologías tales como las provocadas por: diabetes, glomerulonefritis, miocarditis, fibrosis pulmonar por amiodarona

LOSARTÁN,  UN BLOQUEANTE ESPECÍFICO DEL RECEPTOR AT-1 RESTAURA MULTIPLES   ALTERACIONES FISIOPATOLÓGICAS

La angiotensina II (AII) es un polipéptido de 8 aminoácidos que se sintetiza localmente a nivel tisular, cuyo precursor limitante resulta el angiotensinógeno que lo sintetizan las células, nerviosas ( neuronas y astrocitos), miocitos cardíacos y músculo liso y células endoteliales vasculares, sistema inmune y glándulas endocrinas. Si bien el angiotensinógeno es clivado por renina y una kininasa II ( ECA) para la formación del péptido, en los humanos existen vías alternativas por otras proteasas muy eficaces en producir directamente angiotensina II, tales como: chimasas, catepsinas, toninas etc. .

La sobreproducción de angiotensina II a nivel tisular provoca a través del receptor AT-1 alteraciones cardiovasculares sistémicas, tales como la hipertensión arterial y otros efectos que suelen ser independientes, pero responsables de la alteración fisiopatológica sobre el corazón, riñon, hígado, pulmón, y la mayor parte de las arterias y arteriolas del organismo incluyendo las coronarias y el sistema vascular encefálico. El receptor AT-1 se encuentra ampliamente distribuido a nivel de la membrana plasmática, así como también a nivel intracelular en el reticuloendoplasmático y en las membranas nucleares de los tejidos que producen angiotensina II. La activación del receptor AT-1 por AII provoca vasoconstricción ( hipertensión), un exceso en la reabsorción de sodio (edemas) , aumento de la nefrina , una proteína inflamatoria que se expresa en los podocitos glomerulares, activación macrofágica y mesangial (nefritis) induce a la hipertrofia del cardiomiocito y aumento de la matriz intersticial ( hipertrofia cardiaca), una mayor respuesta inflamatoria y una activación del stress oxidativo a nivel del endotelio vascular( arteriosclerosis). Dentro de los efectos pro-inflamatorios de la angiotensina II y actuando en su receptor AT-1 se enumeran los siguientes efectos a) Aumento del reclutamiento de los leucocitos ( aumento de la migración leucocitaria), b) Liberación de serotonina con la consecuente formación de edemas, c) Activación del sistema mononuclear fagocítico con la liberación de TNF-alfa y citoquinas pro-inflamatorias como IL-8, IL-6, IL-1, interferón gamma, a través de la translocación al núcleo celular por un factor nuclear kappa B ( NFk-B) d) Activación de las ciclo-oxigenasas, particularmente en la inducción de la COX-2 e) Aumento de la liberación de radicales libres mediado por citoquinas, aminas, endotelinas y prostaglandinas, f) media la liberación de factores de crecimiento fibroblástico ( PDGF) acelerando los procesos de fibroesclerosis, G) la angiotensina II al activar el receptor AT-1 inactiva a una proteína de trascripción nuclear ( PPAR peroxisome proliferator-activated receptors) superfamilia de receptores intracelulares que controla la homeostasis de la glucosa, lípidos y la presión arterial induciendo el  aumento de genes que provocan ateroesclerosis, incluyendo la expresión del mismo receptor AT-1, amplificando de esta forma la respuesta deletérea de la angiotensinaII h) aumenta la síntesis de ácido úrico e induce con más frecuencia gota.

Es interesante señalar que otros estímulos tales como las infecciones, por aumento de LPS o complejos inmunes o el colesterol fagocitado por los macrófagos activan la síntesis de la angiotensina II  y del receptor AT-1 con aumento de la trascripción génica de moléculas de adhesión ( VCAM-1, vascular cell adhesión molecule y ICAM-1, intracelular adhesión molecule ) y factores de trascripción génica  tanto nivel del macrófago como en células endoteliales y sistema  muscular vascular ( VSMCs) que inducen la hipertrofia del músculo liso vascular, además de todos los efectos enumerados anteriormente por inhibición del PPAR. Todos estos efectos aparecen cuando hay una sobreproducción patológica de angiotensina II en ciertos tejidos particularmente a nivel del Aparato Cardiovascular, el Sistema Nervioso Central y en el Sistema Inmune.

Recientemente se ha demostrado en los tejidos del aparato cardiovascular de humanos y perros ( no en ratas) en el corazón, arterias coronarias, cerebrales y en los glomérulos renales, así como también en los mast-cell una chimasa que es una chemotripsin-serina proteasa que resulta la vía alternativa en la generación de angiotensina II y que no resulta inhibida por los IECA. Esta vía alternativa de las chimasas suele activarse con estímulos traumáticos ( angioplastia) o por el LPS bacteriano o factores osmóticos ( hipernatremia o hiperglucemia). Además esta involucrada en la activación del factor de crecimiento beta ( transforming growth factor beta) provocando el clivaje del procolágeno tipo 1 a colágeno.La actividad de esta chimasa se encuentra aumentada en ateroesclerosis, re-estenosis e infarto de miocardio. La generación de angiotensina II por esta vía es importante, no solo en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca sino que también en las arteriopatias arterioloescleróticas, por tal motivo en experiencias clínicas en humanos adquieren relevancia los resultados del bloqueo AT-1.En hipertensión cualquiera resulte el tratamiento seleccionado, siempre resulta beneficioso administrar un bloqueante del receptor AT-1

Estudio recientes sugieren que el losartán un bloqueante del receptor de angiotensina II, subtipo AT1, posee  un efecto protector sobre el lecho vascular independientemente de normalizar la presión arterial

El losartán es un derivado imidazólico que posee efectos rápidos como bloqueante  reversible del receptor de angiotensina AT1 y  sus metabolitos tienen efectos diferenciales. El más conocido y que determina su vida media prolongada es el EXP3174 que resulta del metabolismo hepático y que otorga  a la molécula una unión  irreversible sobre el receptor de angiotensina subtipo AT1, efecto farmacológico deseable en  un normotensor.

Trabajos clínicos recientes han demostrado que además del EXP 3174 se forma otro metabolito el EXP3179 que induce la activación  de una proteína de trascripción génica nuclear PPAR gamma y alfa, que regulan la homeostasis tal como, la presión arterial, el metabolismo de la glucosa y de los lípidos

El metabolito EXP3179, tiene efectos en humanos cuando se administra crónicamente 100 mg de losartán, por día, Con esa dosis se alcanzan niveles plasmáticos a las dos horas de la ingesta de 800 ng/ml de EXP3179, y con una concetración  basal de 115 ng/ml del metabolito que produce una regulación génica sobre el proceso inflamatorio vascular.

El mecanismo de esta activación del PPAR gamma (peroxisoma proliferator activador receptor gamma) reprime la activación de moléculas inflamatorias no solo en los macrófagos y células dendríticas, sino que también en las células mesangiales glomérulo-renales, el endotelio vascular y el miocardio.  Además aumenta la sensibilidad a la insulina, tan importante en el síndrome metabólico y en la diabetes… Por otra parte el losartán sinergiza por la característica única y propia de esta molécula, con otras acciones protectoras del lecho vascular al disminuir la fibrosis vascular y cardiaca, mejorar la función mitocondrial pues aumenta PGC-1 alfa un regulador de la biosíntesis mitocondrial y evitar los efectos perniciosos del estrés oxidativo, la adhesión plaquetaria  y .el tener un efecto fibrinolítico .

LOSARTÁN  PREVIENE LOS EFECTOS PERNICIOSOS DEL STRESS Y EVITA LA ACTIVACIÓN DEL STRESS-OXIDATIVO

El stress constituye un estímulo que activa el eje hipotálamico-corticohipofisario y el sistema nervioso simpático. El aumento de la actividad simpática provoca  cambios en la presión arterial, en la frecuencia cardiaca, en la temperatura corporal y los niveles de la glucemia y en las hormonas hipofiso-corticoadrenales. El sistema angiotensinérgico que  se encuentra acoplado a la corteza límbica así como también a la actividad del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal y al sistema simpático juega un rol importante que afecta al Sistema Nervioso durante el stress. ,

La angiotensina II activa diferentes subtipos de receptores y su comunicación con los órganos involucrados en el stress se efectúa por diversas vías. La primera es ultrarrápida a través del Sistema Nervioso Simpático en donde la angiotensina actúa como neurotransmisor, la segunda es por contigüidad a través del eje hipotálamo-hipofisário en donde la angiotensina producida por los núcleos hipotalámicos alcanza a través  de la eminencia media el tracto hipotálamo-hipofisario , la tercera es indirecta y humoral a través del sistema nervioso simpático con activación del sistema renina angiotensina-renal y finalmente una vía que se ha denominado el cerebro móvil, representada por las células circulantes en donde el macrófago constituye el mayor productor de angiotensina II cuando este se halla activado. En condiciones de stress crónico participan además en forma indirecta los tejidos en donde la angiotensina actúa como autacoide, es decir  se produce localmente a nivel tisular, involucrando al corazón, a las arterias y arteriolas, los órganos neuroendocrinos y de reproducción y al sistema inmunológico.

El losartán un bloqueante del receptor AT-1, responsable este de la mayor parte de los efectos de la angiotensina II, previene la elevación de la glucemia, de los niveles plasmáticos de corticosteroides y catecolaminas en el stress crónico.

Recientemente, se ha observado que el aumento del stress oxidativo que se produce durante el infarto de miocardio en la primer semana, se debe a una activación macrofágica a nivel del infarto, con un aumento de la síntesis de-novo de angiotensina II que provoca una inducción del stress oxidativo y supresión de las defensas antioxidantes, con la consiguiente disminución de la superoxido dismutasa ( SOD). Este efecto nocivo se revierte con losartán. Por otra parte se ha observado en el tejido renal de animales espontáneamente hipertensos una marcada disminución de la SOD-3, responsable del aumento del stress oxidativo y de la disfunción renal. Tanto el Losartán, como el tempol ( un activador de la SOD) impiden el aumento del anión superóxido, evitando de esta manera la disfunción renal..

La insuficiencia cardiaca crónica ( ICC) se halla asociada frecuentemente por una sobrexcitación simpática. Este evento negativo  puede ser un elemento de predicción en la evolución de ICC. La sobreexcitación simpática esta mediada por los niveles de la angiotensina II en el Sistema Nervioso Central.

La angiotensina II  intracerebroventricular induce  la activación de la NAD(P)H oxidasa  y el aumento de otras especies oxidativas con reducción de la expresión de la SOD en el Sistema Nervioso Central.  Todos estos fenómenos se revierten con losartán, es decir disminuye drásticamente la sobrestimulación simpática al bloquear al receptor AT-1 que se encuentra sobre-expresado en la región ventrolateral rostral del bulbo( VRB) en la insuficiencia cardiaca. Recientemente se ha observado que la estimulación del núcleo paraventricular hipotalámico por angiotensina II aumenta la excitabilidad de la región ventrolateral rostral del bulbo al atenuar los impulsos de una proyección neural  gabaérgica inhibitoria.

La administración de 50 a 100 mg de losartán diarios durante seis meses mejora la función cardiaca y disminuye la hipertrofia  concéntrica y el stress ventricular, efectos estos que se logran por la acción dual del bloqueo del receptor AT-1 en el Sistema Nervioso Central, así como también a nivel  del miocardio.

POLYFENOLES Y LOSARTÁN

El ciclo biologico normal,se halla regulado por la regeneración constante de las células del organismo, las cuales deben mantener intactas sus propiedades biologicas de origen para las cuales fueron diseñadas. Es decir . en cada organo , las celulas se renuevan constantemente y deben mantener la pluripontecialidad original para las funciones que fueron concebidas. El ciclo de generación celular, seguida de la función normal y finalmente la muerte, es permanente y es particular para cada organo. La reposición celular en algunos tejidos son de rápido recambio como las células  de la mucosa intestinal y las células sanguineas y otros mas lentos como lo es el tejido cardiáco o nervioso. El envejecimiento representa una progresiva declinación del ciclo celular y en la función de todo el organismo. Notablemente, diversos genes de longevidad se oponen a la declinación de las funciones celulares como las sirtuinas ( SIRT 1-7,SIRT 1-4)  que suprimen señales a nivel celular como el factor nuclear kappa B y los mecanismos del estrés oxidativo que  retardan el proceso de  envejecimiento( factor nuclear kappa B regula diversas respuestas celulares, como la muerte celular programada(apoptosis), la autofagia,y la atrofia tisular). Un numero considerable de publicaciones científicas apoyan que el resveratrol , un polifenol, presente en el vino es el responsable de la del efecto antiateroesclerótico  y de la cardioprotección, Por otra parte el resveratrol activa las sirtuinas ( SIRT 1 y SIRT 7) por un mecanismo novedoso, la supresión de la expresión del receptor AT1 de angiotensina. Como el receptor de angiotensina AT1 media los efectos perniciosos del estrés oxidativo y acelera el envejecimiento en la hipertensión arterial, la diabetes y la obesidad la sobre-estimulación del sistema angiotensinergico tisular ocupa un lugar central en el envejecimiento en dichas patologías. Finalmente el losartán que bloquea el receptor AT1 de angiotensina, además de normalizar la presión arterial y la de poseer un efecto fibrinolítico unico dentro de este tipo de bloqueantes, la administración de 100mg/dia, cumple un rol central en aumentar la longevidad

BENEFICIOS DE LA COMBINACIÓN DE LOSARTÁN CON ATORVASTATINA EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y   LA  ATEROESCLEROSIS

Dentro de los factores de riesgo adquiridos que predisponen a la ateroesclerosis se encuentran enfermedades altamente frecuentes en la población, tales como la hipertensión, la hipercolesterolemia y la diabetes

Ateroesclerosis = enfermedad reversible caracterizada por un proceso inflamatorio por depósito de colesterol en la intima vascular seguida de fibrosis y calcificación, que puede conducir a la obstrucción arterial.

Si bien, habitualmente la hipertensión se trata con un bloqueante del receptor AT-1, como el losartán y la hipercolesterolemia con  un inhibidor de la síntesis del colesterol como la  atorvastatina, los mecanismos de acción de ambos fármacos sobre la prevención de la ateroesclerosis son diferentes.

En principio ambos fármacos inducen la formación de oxido nítrico en forma dosis-dependiente produciendo una inhibición de la  adhesión y agregación plaquetaria.

El losartán afecta un 70% más a las plaquetas que al endotelio, mientras que la atorvastatina mejora la función endotelial al aumentar   la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial

El efecto sinérgico de ambos se debe a que el losartán activa el receptor hormonal nuclear ( PPAR) , inhibiendo la trascripción génica de factores pro-inflamatorios ateroescleróticos y la atorvastatina reprime la trascripción génica de moléculas inflamatorias como la IL-6, IL-8, CD11c/CD18 y la moléculas de adhesión de las células vasculares VCAM-1 y las moléculas de adhesión plaquetaria al endotelio PECAM-1

El losartán además de su efecto antiagregante plaquetario posee un efecto fibrinolítico y la atorvastatina reduce espontáneamente la agregación plaquetaria  inducida por adrenalina y el ADP ( estrés) y la deformación eritrocitaria

La atorvastatina juega un rol en la estabilización de la placa , al reducir la acumulación de fosfolípidos oxidados y complejos inmunes en la lesión ateromatosa y el losartán reduce drásticamente a nivel intracelular la generación de especies oxidativas inhibiendo la generación del anión superóxido.

Dado que la hipertensión y la  dislipidemia  suelen asociarse a un aumento a la resistencia a la insulina, asociada a una disfunción endotelial con aumento del espesor de la intima (IMT, lesión proaterogénica) la acción combinada del LOSARTÁN+ATORVASTATINA, posee una actividad sinérgica  y  su administración esta justificada en la protección vascular de  la diabetes, hipertensión e hipercolesterolemia, pues ambos revierten el proceso inflamatorio arterial aún cuando la fibrosis y la calcificación se encuentra presente.

El autor agradece al Laboratorio Biotenk por el obsequio de Losartán y atorvastatina.-

Bibliografía

1.- Finkielman S. Nahmod V E

In-vitro production of angiotensin I by renal glomeruli

Nature 222:1186-8, 1969

2.- Nahmod VE, Massani ZM, Finkielman S.

Countercurrent distribution of supernatant of incubated glomeruli

FEBS Letters 9: 5-8, 1970

3.-Hevia N, Nahmod VE, Fischer Ferraro C., Finkielman S., Goldstein DJ

Producción “in-vitro” y contenido de angiotensina I en corazón de rata

Medicina( Bs. As.) 30:611,1970

4.-Fischer Ferraro C., Nahmod VE., Goldstein DJ, Finkielman S

Angiotensin and renin in rat dog brain

J.Exp Med. 133:353-61, 1971

5.- Nahmod VE, Fischer Ferraro C., Diaz A., Goldstein DJ.,Finkielman S.

La simpatectomia química y el contenido tisular de angiotensina

Medicina 31: 526,1971

6.- Diaz A., Fischer FerraroC., Finkielman S., Goldstein JD., Nahmod VE.

Renina y un polipéptido similar a la angiotensina I en el nervio esplácnico bovino

Revista Sociedad Argentina Biología 47: 187-191, 1971

7.-Goldstein DJ, Diaz A, Finkielman S, Nahmod VE, Fischer Ferraro C,

Angiotensinase activity in rat and dog brain

J. Neurochem 19: 2451-2, 1972

8.-Finkielman S., Fischer Ferraro C., Diaz A., Goldstein DJ., Nahmod VE.

A pressor substance found in cerebrospinal fluid of normotensive and hypertensive patient

Proc.Nat.Acad.Science, 69: 3341, 1972

9.- Nahmod VE, Fischer Ferraro C., Finkielman S., Diaz A., Goldstein DJ.

Renin and angiotensin in extra renal tissues

Medicina 32: 37-40,1972

10.-Goldstein DJ., Finkielman S., Diaz A., Fischer Ferraro C Nahmod VE

Regulation of the in vito syntesis of angiotensin I

Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 142: 793,1973

11.-Goldstein DJ., Finkielman S., Nahmod VE.

Liberación de serotonina del mastocito (mast cell) de rata por angiotensina II

Medicina 34: 584,1974

12.-Nahmod VE., Ruppi C., Finkielman S., Goldstein DJ

Efecto de la guanetidina y la 6-HODA sobre el contenido de angiotensina tisular

Medicina 34: 632,1974

13.-Nahmod VE., Michel MI., Finkielman S., Patrucco AC

Aumento de la migración leucocitaria por la angiotensina II

Medicina 35: 627, 1975

14.-Nahmod VE., Finkielman S., Gorodner DZ.

Distribución de angiotensina II en el Sistema Nervioso Central de la rata por inmunofluorescencia

Medicina 35: 628,1975

15..- Nahmod VE, Finkielman S., Goldstein DJ

Etiología de la hipertensión arterial. Control de la presión arterial por interacción de la angiotensina y la biosíntesis de norepinefrina en el encéfalo

Medicina 35: 305, 1975

16.- Goldstein DJ, Finkielman S, Nahmod VE

The Brain renin-angiotensin system: facts and hypothesis

Expecta Medica , Amsterdam, International Congress Series. 410:13,1976

17.-Nahmod VE, Finkielman S, Gorodner OS, Goldstein DJ

On the neural localization and physiological variation of brain angiotensin

In The Central Actions of Angiotensin and Related Hormones

Editors: JP Buckey and CM Ferrario, Pergamon Press , NY 573,1977

18.- Nahmod VE, Finkielman S. Benarroch EE, Pirola CJ

Angiotensin regulates release and síntesis of serotonin in brain

Science 202: 1091,!978

19.- Nahmod VE, Balda MS, Pirola CJ, Finkielman S, Gejman PV, Cardinali DP

Circadian rhythm and neural regulation of rat pineal angiotensin converting enzyme

Brain Research, 236: 216, 1982

20.-Benarroch EE.,Balda MS., Finkielman S., Nahmod VE

Neurogenic hipertensión after depletion of norepinephrine in anterior hypothalamus induced by 6-hydroxydopamine administration into de ventral pons: role of serotonin

Neuropharmacology 22;29,1983

21.- Nahmod VE

Regulación de la presión arterial por la interacción del Sistema Serotoninérgico Central con otros neurotransmisores

Medicina 45: 442,1985

22. Balda MS, Pirola CJ, Dabsys SM, Finkielman S. Nahmod VE

Saralasin Blocks the Effect of Angiotensin II and Extracellular Fluid Saline Expansion on Na-K ATPase Inhibitor Release in rats

Clinical and experimental Hypertension-Theory and Practice 8:997, 1986

23.-Fernandez Castello S., Artz E.,Pesce A.,Criscuolo ME, Diaz A.,Finkielman S., Nahmod VE.

Angiotensin II regulates interferon-gamma production

Journal Interferon Research 7:261, 1987

24.- Nahmod VE., Santajuliana D.,Schwartzman R., Dabsys SM.,Schnetzer ME., Finkielman S.

Axonic release of angiotensin II induced by electrical stimulation of canine sciatic nerve: acute effect of captopril

Clinical and Experimental Hypertension- Theory and Practice A 12(8):1493;1990

25.-Sterin-Prync A., Dabsys SM, Finkielman S., Nahmod VE.

Producción de Angiotensina I ( AI ) y Angiotensina II ( AII ) en células mononucleares humanas de sangre periférica

Medicina 50:439,1990

26.-Fanelli, M, Garcia SI, Santajuliana D, Martinez V.,Pirola CJ, Finkielman S., Nahmod VE

Desarrollo de hipertensión maligna en ratas espontáneamente hipertensas ( SHR) tratadas con glucocorticoides

Medicina 52:414,1992

27.-Nahmod VE.,Dabsys SM, Sterin-Prync. AE

Human monocyte produce angiotensin I and II and mediated LPS stimulation of TNF-alfa: effect of saralasin

V th. World Conference on Clinical Pharmacol. and Therapeutic, YokohamaJapon, Ao-27,04,1992

28.- Nahmod VE.,Dabsys SM.,Sterinc-Prync A., Costas M., Finkielman S.

La liberación de TNF-alfa por LPS en monocitos humanos es mediada por angiotensina II.

Medicina(BsAs.)52:420,1992

29.-Raiden S.,Giordano M.,Andonegui G.,Trevani AS.,Lopez DH.,Nahmod VE., GeffnerJR.

Losartan, a selective inhibitor of subtype AT-1 receptors for angiotensin II, inhibits the binding of N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine to neutrophil receptors.

J.PharmacolExp.Ther.28:624-8,1997

30.-Nahmod VE., Pereyra YL.,Raiden SC.,Alvarez C.,Nahmod KA

Angiotensin II as mediator of carragenin-induced rat artritis: anti-inflamatory effect of losartan

International Clinical Pharmacology Congress,Firenze

B. J.Clin.Pharmacol.542:2000

31.-Raiden S.,Nahmod K.,Nahmod VE.,Semeniuk G.,Pereira Y.,Alvarez C., Giordano M., Geffner JR.Nonapeptide antagonists of AT1 receptor for angiotensin II delay the onset of acute distress síndrome

J.Pharmacol.Exp.Ther. 303:45-51, 2002

32.- Frenkel l.,Freudenthal R.,Romano A.,Nahmod VE.,Maldonado H.,Delorenzi A.

Angiotensin II and the transcription factor Rel/NF-kappaB link environmental water shortage with memory improvement.

Neuroscience 115:1079-87, 2002

33.- Nahmod KA., Vermeulen ME.Raiden S.,Salamone G.,Gamberale R.,Fernandez-Calotti P.,Alvarez A.,Nahmod VE.,Giordano M., GefnerJR

Control of dendritic cell differentiation by angiotensin II

FASEB J.17:491-3, 2003

34.-Williams B.,Poulter RN.,Brown MJ.,Davis M., McInnes GT., Potter JF.,Server PS, Thom SMcG

British Hypertension Society guidelines for hypertensión  management 2004

BMJ 328:634-640,2004

35.-Ciulla MM.,Paliotti R., Esposito A., Diez J.,Lopez B., Dahlof B., Nicholls MG.,Smith RD.,Gilles L.,Magrini F.,Zanchetti A.

Different effects of antihypertensive therapies based on losartan or atenolol on ultrasound and biochemical markers of myocardial fibrosis: results of a randomised trial.

Circulation 110:552-7,2004-

36.-Kizu A.,Shioi A.,Jono S.,Koyama H.,Okuno Y.,Nishizawa Y.

Statins inhibit in vitro calcification of human vascular smooth muscle cells induced by inflammatory mediators

J.Cell Biochem.Sep. 9, 2004

37.-Youssef F.,Seifalian AM.,Jagroop A.,Myint F.,Baker D.,Mikhailidis DP,Hamilton G.

The early effect of lipid-lowering treatment on carotid and femoral intima media thickness (IMT)

Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg.23:358-64,2002

38.-Kastelein JJ.,deGroot E.,Sankatsing R.

Atherosclerosis measured by B-mode ultrasonography: effect of statin therapy on disease progression

Am.J.Med. 116 Suppl 6A:31S-36S, 2004

39.-Bernobich E.,de Angelis l., Lerin C., Bellini

The role of angiotensin system in cardiac glucose homeostasis: therapeutic implication

Drugs 62:1295-1314, 2002

40.-Lu L, Quinn MT, Sun Y

Oxidative stress in the infarted heart:role of novo angiotensin II production

Biochem.Biophys. Res. Commun. 325:943-51,2004

41.-Adler S., Huang H.

oxidant stress in kidneys of spontaneously hypertensive rats involves both oxidase overexpression and loss of extracellular superoxide dismutase

Am.J.Physiol.Renal Physiol 287:F907-13,2004

42.-Gao L, Wang W, Li YL, Schultz HD, Liu D., Cornish KG,Zucker IH

Superoxide mediate sympathoexcitation in heart failure: roles of angiotensin II and NAD(P)H oxidase

Cir.Res. 95:937-44, 2004

43.- Uresin Y, Erbas B, Ozek M, Ozkok E., Gurol AO

Losartan may prevent the elevation of plasma glucose, corticosterone and catecholamine levels induced by chronic stress.

J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 5:93-96,2004

44.- Kalinowski L, Matys T, Chabielska E, Buczko W, Malinski T

Angiotensin II AT1 receptor antagonists inhibit platelet adhesion and aggregation by nitric oxide release

Hypertension, 40:521-7,2002

45.- Penehazy T, Stokes KY, Rusell JM, Granger DN

Angiotensin II type-1 Receptor Antagonism Attenuates the Inflammatory and Thrombogenic Response to Hipercholesterolemia in Venules

Hypertension. 45:209-15,2005

46.- Li DP,Pan HL

Angiotensin II Attenuates Synaptic GABA  Release and Excites Paraventricular-Rostral Ventrolateral Medulla Output Neurons

J.Pharmacol.Exp Ther. Jan.  28, 2005

47.-Harirforoosh S, Jamali F.

Effect of nonesteroidal anti-inflammatory drugs with varying extent of COX-2&ndash; COX-1 selectivity on urinary sodium and potassium excretion in the rat

Can.J.Physiol.Pharmacol. 83:85-90, 2005

48.- Touyz RM, Schiffrin EL. 2006. Peroxisome proliferator-activated receptors in vascular biology-molecular mechanisms and clinical implications. Vascul Pharmacol; 45(1):19-28.

49.- Li JM, Mogi M, Tsukuda K, Tomochika H, Iwanami J, Min LJ, Nahmias C, Iwai M, Horiuchi M. 2007. Angiotensin II-induced neural differentiation via angiotensin II type 2 (AT2) receptor-MMS2 cascade involving interaction between AT2 receptor-interacting protein and Src homology 2 domain-containing protein-tyrosine phosphatase 1. Mol Endocrinol.;21(2):499-511.

50.- Higuchi S, Ohtsu H, Suzuki H, Shirai H, Frank G and Eguchi S. 2007. Angiotensin II signal transduction through the AT1 receptor: novel insights into mechanisms and pathophysiology. Clinical Science; 112: 417–428 Review.

LOCTENK- Losartán 50 y 100 mg comprimidos recubiertos

ATORVASTÁN.- Atorvastatina 10, 20 mg comprimidos recubiertos

- [Fuente Original]

Proponer tu RSS para Últimas Noticias








...por Redacción


Patrocinador



Otros Reportajes:


Los más comentados:




Publicidad




Patrocinador




Publicidad



En colaboración:
Fox   National Geographic Channel   Feelnoise   Foxlife   Guinness World Records   Phaidon   Blume   Editorial Planeta

| PortalMundos.com Internacional |
fltx Europa: España fltx América del Norte: México, US en español fltx América Central: Costa Rica, Cuba, El Salvador, Guatemala, Honduras, Nicaragua, Panamá, Puerto Rico, República Dominicana fltx América del Sur: Argentina, Bolivia, Chile, Colombia, Ecuador, Paraguay, Perú, Uruguay, Venezuela

PortalMundos Factory, S.L. | 2000 - 2014 | Hosting Profesional por :: isyourhost.com ::